用基因疗法瞄准疾病的驱动因素

探索基因编辑作为慢性和罕见疾病治疗方法的潜力

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What is gene therapy?

基因治疗是一种相对较新的治疗方法，有可能通过编辑导致疾病的基因来改变甚至治愈疾病.

有时在出生时，整个基因或其中一个基因的一部分缺失了. Other times, over the course of a lifespan, 曾经健康的基因会发生突变，变得有缺陷. Depending on the exact problem, 现在，利用基因疗法直接治疗疾病已经成为可能 repairing a gene in the genome or through delivering 一个缺失基因的额外拷贝来表达一种具有治疗作用的蛋白质.

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Our strategies in gene therapy are two-fold; we leverage CRISPR gene editing techniques to repair broken genes and use adeno-associated viruses (AAV) to deliver therapeutic proteins, new copies of genes, 或者生物疗法——希望为罕见或慢性疾病提供长期治疗.

What is CRISPR?

CRISPR是一种编辑生物体遗传物质的突破性方法. At its core, CRISPR就像分子剪刀，可以用来精确地剪切和修改感兴趣的DNA序列. Accurate, programmable and adaptable, 这项技术已被广泛应用于生物和澳门葡京赌博游戏研究的几个领域.

了解更多关于CRISPR如何用于药物发现研究的功能基因组学

CRISPR系统包含两个组成部分:分子剪刀(一种酶), 传统上是spCas9)和引导RNA (gRNA)， gRNA将酶“引导”到需要修复的基因组部分. 除了将CRISPR用于基因治疗之外，澳门葡京赌博游戏还在探索它帮助创造的潜力 cell-based therapies.

CRISPR是过去十年中最令人兴奋的生命科学发现. 它使澳门葡京赌博游戏能够识别和验证药物发现的新靶点, 作为一种药物，澳门葡京赌博游戏可以编辑基因来治疗甚至治愈许多遗传疾病.

Steve Rees 高级副总裁，发现科学，澳门葡京赌博游戏R&D, AstraZeneca
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Building our CRISPR tool-box

Over the last several years, 澳门葡京赌博游戏已经成功地开始构建澳门葡京赌博游戏的CRISPR工具箱——一系列创新工具，如CRISPR GUARD,1 CRISPR VIVO2 and DISCOVER-Seq.3 这些工具有助于确定CRISPR如何在临床中用作精确有效的基因治疗.

More recently, 澳门葡京赌博游戏的CRISPR工具箱已经发展壮大，增加了三种新的工具和技术，这些工具和技术有可能进一步提高基于CRISPR的药物的功效和精度:主要编辑核酸酶(PEn)技术, 2iHDR, and SpOT-ON (PsCas9).

Prime Editor nuclease (PEn)

In 2022, 澳门葡京赌博游戏的科学家开发了Prime Editor核酸酶(PEn)技术，可以通过多个双链DNA修复途径有效地引入精确的基因插入. 除了提高生成插入的效率之外, 使用PEn编辑可以减少不必要的大删除, 减少脱靶效果的频率. 这种新的基因编辑方法驱动高效的基因插入, 减少不必要编辑的风险, 推进治疗用途的潜力.4

在澳门葡京赌博游戏的专题科学故事中了解更多关于PEn技术的信息

2iHDR

澳门葡京赌博游戏的科学家开发了一种名为2iHDR的策略, 它旨在通过抑制两种基因修复途径——非同源末端连接(NHEJ)和微同源介导的末端连接(MMEJ)——来提高基因编辑的成功率，这两种途径可能导致不精确的基因编辑. 使用两种抑制剂的组合, 澳门葡京赌博游戏可以大大提高CRISPR基因编辑的效率，同时降低脱靶效应的风险. 这种策略对细胞治疗和基因治疗都有很大的前景.5

SpOT-ON

澳门葡京赌博游戏一直在努力改进澳门葡京赌博游戏的CRISPR技术，以治疗和潜在地治愈遗传疾病. To this end, 澳门葡京赌博游戏的科学家已经开发出一种利用工程酶的增强型CRISPR系统, SpOT-ON. 这种酶切割DNA的效率与传统酶相似, SpCas9, 对基因组中目标位点的特异性增强. 在高胆固醇血症的概念验证临床前研究中, SpOT-ON成功靶向了PCSK9基因, 导致血浆中相关PCSK9蛋白水平降低. 这项最近的研究强调了CRISPR中越来越多的安全特性, 使其更适合治疗应用，并应用这些 in vivo for the first time.6

通过使用2iHDR改变DNA修复途径，并利用SpOT-ON利用高度特异性的Cas9变体, 澳门葡京赌博游戏可以以更高的精度和效率实现有针对性的基因修饰, 推动该领域的进一步发展.

Sandra Wimberger 高级科学家，发现科学，澳门葡京赌博游戏R&D, AstraZeneca

什么是腺相关病毒(aav)?

腺相关病毒(aav)是自然产生的病毒，能够进入体内许多不同类型的细胞. 重要的是，aav的行为不像典型的病毒，因为它们不会复制，也不会引起疾病. All viruses, including AAVs, 高度专门化，将遗传物质引入细胞, 使它们成为基因治疗的理想选择. 因此，澳门葡京赌博游戏可以修改aav，为生活在其中的人提供长期的好处 rare and chronic diseases. 

澳门葡京赌博游戏修改aav的主要方法有两种:

AAV内的DNA可以被改造，用编码健康人类基因或其他分子的DNA序列取代其病毒遗传物质. 这些其他分子可能是一种治疗性蛋白质，在体内通常不表达, such as an antibody medicine. Alternatively, 健康基因的合成形式可以被传递以补偿存在于遗传疾病中的缺陷拷贝的存在.

aav可以提供CRISPR基因编辑组件，然后纠正一个人自己的基因.


澳门葡京赌博游戏可以通过修饰外表面(称为衣壳)来引导aav将基因传递到特定的靶细胞，以提高其传递特性. 通过增加对目标细胞的选择性，避开其他细胞, 澳门葡京赌博游戏可以优化安全性和有效性.

在澳门葡京赌博游戏的治疗方案中，澳门葡京赌博游戏正在开发针对肝脏的新型aav, 以及在内部和与合作者建立澳门葡京赌博游戏的能力，使用aav治疗心脏等其他器官的疾病, lung, muscle and brain.

Julie Douthwaite 首席科学家，体内表达生物制剂，发现科学，澳门葡京赌博游戏R&D, AstraZeneca

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We welcome committed, 有才华的科学家加入澳门葡京赌博游戏，开发新药，这些新药有可能提供医疗保健体验和结果，使人们能够享受充实的生活. 澳门葡京赌博游戏在开发尖端基因疗法方面处于有利地位，以解决与重大未满足需求相关的一系列遗传疾病. 通过为澳门葡京赌博游戏的员工提供资源和支持来推动科学的发展, 澳门葡京赌博游戏正在超越平凡，帮助改善世界各地患者的生活.

We are proud of our progress, 为未来的挑战做好准备, 并且相信基因疗法将有助于改善患有当今一些最严重和限制生命的疾病的患者的前景.
 

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References

1. Coelho, M.A., De Braekeleer, E., Firth, M. et al. CRISPR GUARD使用短向导rna保护脱靶位点免受Cas9核酸酶活性的影响. Nat Commun 11, 4132 (2020). http://doi.org/10.1038/s41467-020-17952-5.

2. Akcakaya, Pinar, Maggie L. Bobbin, Jimmy A. 郭，Jose Malagon-Lopez, Kendell Clement, Sara P. Garcia, Mick D. Fellows, et al. 2018. 没有可检测的全基因组脱靶突变的体内CRISPR编辑.” Nature 561 (7723): 416–19.

3.  Wienert, Beeke, Stacia K. Wyman, Christopher D. Richardson, Charles D. Yeh, Pinar Akcakaya, Michelle J. Porritt, Michaela Morlock, et al. 2019. 使用DISCOVER-Seq在体内无偏检测CRISPR脱靶.” Science 364 (6437): 286–89.

4. Peterka M, Akrap N, Li S, Wimberger S，等. 利用DSB修复促进高效同源依赖和独立的引物编辑. Nature Communications 2022; March 24th

5. 温伯格S, Akrap N, Firth M，等. 同时抑制DNA-PK和Polϴ提高了基因组编辑的整合效率和精度. Nat Commun. 2023;14(1):4761. Published 2023 Aug 14. doi:10.1038/s41467-023-40344-4

6. Bestas, B., Wimberger, S., Degtev, D. et al. 一种II-B型Cas9核酸酶，体内脱靶量最小，染色体易位减少. Nat Commun 14, 5474 (2023). http://doi.org/10.1038/s41467-023-41240-7

Veeva ID: Z4-54364
筹备日期:2023年9月