命中靶心:为药物开发找到更好的靶标

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靶标识别是现代药物发现的核心. 在纸上, 这个过程听起来很简单——找到一个在疾病中起作用的生物靶点, 然后找到一种与之相互作用的治疗方法——然而这掩盖了这项任务的复杂性.

发现和验证靶点的挑战反映在临床候选药物的失败率上, 有希望的治疗方法即使在相对较晚的试验阶段也没有显示出疗效. 这种失败的原因通常是潜在的假设——这种药物激活或抑制一个目标，并在特定的患者群体中以特定的方式调节疾病——被证明是错误的.

而澳门葡京赌博游戏的管道分子从临床前研究推进到完成III期临床试验的成功率高于行业平均水平, 澳门葡京赌博游戏努力做得更好. 出于这个原因, 在过去的几年里，澳门葡京赌博游戏投资了多种技术来帮助提高目标发现. 

更多或更好的目标? 从基因型到表现型

在过去, 澳门葡京赌博游戏的大多数药物靶点都是通过梳理已发表的科学文献，以深入了解与疾病相关的分子途径或遗传变异而发现的. 澳门葡京赌博游戏现在的目标是通过澳门葡京赌博游戏最近在基因组学方面的投资，专注于识别原始的新目标，从而走在曲线的前面, 功能基因组学, 机器学习和人工智能(ML/AI). 

发现更好靶点的旅程始于对生物学的深刻理解. 越来越多地, 这来自于基因组的见解, 无论是来自患者和公共生物库，还是来自组织和肿瘤样本, 旨在识别疾病的遗传变异. 

通过澳门葡京赌博游戏的基因组研究中心, 澳门葡京赌博游戏的目标是到2026年分析200万个基因组, 从不同的人群中提取，涵盖广泛的疾病和临床试验. 

然而, 这种方法并不是挖掘基因组数据来生成更长的可能基因列表，作为药物筛选的目标. 澳门葡京赌博游戏不需要 更多的 目标，澳门葡京赌博游戏需要 更好的 的, 这不仅是为了减少药物研发的失败率，也是为了减少细胞和动物疾病模型的发现.

虽然基因组数据可以揭示与健康和疾病有关的重要基因和途径的线索, 它不能提供细胞内发生的事情的全貌, 组织, 器官或整个身体.

要做到这一点, 澳门葡京赌博游戏正在用功能基因组学的方法来寻找新的目标, 无论是内部还是通过合作, 比如英国癌症研究中心的澳门葡京网赌游戏功能基因组学中心, 并与地平线探索和创新基因组研究所合作. 

澳门葡京赌博游戏正在使用大规模的CRISPR筛选系统地删除(CRISPR), 上调(CRISPRa)或下调(CRISPRi)基因组中的每个基因, 寻找能够准确模拟药物预期效果的表型结果. 

最终, 功能基因组学使澳门葡京赌博游戏能够更全面地了解基因型和表型之间的关系, 为基于crispr或其他类型的筛选建立与疾病相关的模型和分析. 它支持新靶点的发现和验证, 使澳门葡京赌博游戏能够阐明作用机制和影响疾病的生物学途径, 也可以突出合成致命方法的潜在目标.

应用人工智能产生见解

如今，技术的进步和成本的下降使得对数千名患者的组织进行多组学表征——包括基因组学表征——成为可能, 转录组, 蛋白质组学, 代谢组学和脂质组学分析, 结合多模态成像和详细的临床数据-以便建立疾病状态和患者群体的表型“指纹”.

从这里, 澳门葡京赌博游戏不仅可以发现导致疾病的途径和目标, 但澳门葡京赌博游戏可以发现共同机制的基础条件与复杂, 经常重叠的表型.

很多疾病，比如肝脏, 肾脏和心脏疾病是由炎症等共同机制引起的, 然而，澳门葡京赌博游戏试图把它们都当作独立的实体来对待. 过去，澳门葡京赌博游戏以一种非常孤立的方式研究科学，这阻碍了澳门葡京赌博游戏的发展, 只专注于一个特定的器官或疾病, 而事实上，这些情况是由共同的生物学联系在一起的.

由于计算机技术的进步，以这种方式分析多个复杂的数据集才成为可能. 近年来，澳门葡京赌博游戏看到了基于知识图谱的强大ML/AI工具的发展, 哪些能捕捉到物体或概念的详细信息——比如基因, 药物, 疾病或分子途径——以及它们之间的关系. 

探索这种相互关联的数据空间可以产生新的见解并确定潜在的药物靶点, 同时也揭示了现有药物可能被重新利用的机会. 尽管通常的数据质量警告仍然适用(“垃圾”), 垃圾”), 这种做法正在取得成果. 

例如, 澳门葡京赌博游戏与BenevolentAI的合作已经使澳门葡京赌博游戏能够通过他们的知识图谱和澳门葡京赌博游戏丰富的数据来确定慢性肾脏疾病的新靶点. 澳门葡京赌博游戏现在已经开始了澳门葡京赌博游戏的第一个药物发现项目，这是基于一个以前未被探索和意想不到的目标，涉及肾脏足细胞功能的合作, 澳门葡京赌博游戏在各种临床前模型中验证过吗, 第二个项目即将推出.

目标验证的挑战

然而，它已被确认, 必须对任何潜在的靶点进行调查，以证明它与疾病有关，并证明调节它将产生预期的结果. 这取决于相关的，生理上现实的疾病模型和表型分析.

今天，澳门葡京赌博游戏有一系列工具和方法来生成可用的模型, 比如基因组工程和先进的组织培养技术, 创建 在活的有机体内 斑马鱼和老鼠等物种的模型或开发下一代 在体外 基于原代细胞的模型, 诱导多能干细胞, 瀑样, 共培养, 以及“芯片实验室”微流体技术.

举个例子, 如果澳门葡京赌博游戏要找到更有效的方法来阻止肺部疾病的发展，甚至逆转它，修复纤维化损伤, 澳门葡京赌博游戏必须能够模拟肺的所有部分, 包括小气道上皮, 肺泡, 成纤维细胞和免疫细胞, 将它们结合在结构和功能上来模拟疾病的表型.

保持目标

通过基因组学的整合提高靶点的识别和验证, 功能基因组学和ML/AI有可能在未来几年改变药物开发. 每种方法都将单独生成目标列表, 但真正的力量在于确定三者之间的协同效应和共同见解. 

目前，澳门葡京赌博游戏投资组合中约有10%的新项目来自这些方法, 澳门葡京赌博游戏的目标是到2023年达到四分之一. 在五年内，澳门葡京赌博游戏希望有一半的项目来自内部或合作目标发现, 所有这些都有生理上的验证.

与此同时，澳门葡京赌博游戏用于目标发现和验证的工具和技术也在不断改进, 澳门葡京赌博游戏也看到了治疗方式的显著扩展, 开辟了以全新方式瞄准生物途径的机会. 澳门葡京赌博游戏有一整套的模式, 包括细胞和基因疗法, 新型抗体和其他生物制剂, 多肽和核酸, 这样澳门葡京赌博游戏就能扩大毒品的范围并解决澳门葡京赌博游戏找到的任何目标.

澳门葡京赌博游戏正在努力实现一个目标，即没有任何候选药物失败，因为它在相关的疾病模型或患者群体中不起作用. 如果澳门葡京赌博游戏能找到更好的靶点并提供更有可能在临床成功的药物, 澳门葡京赌博游戏将加快药物研发, 并最终提高治疗质量和患者的治疗效果.

如果你有兴趣了解更多，请收听最新一期的 遗传学解压播客史蒂夫•里斯 (Discovery Sciences, R . Discovery生物学副总裁)&D, 澳门葡京网赌游戏), 大卫·戈尔茨坦(导演, 基因组医学研究所, 哥伦比亚大学医学中心, 纽约, Dave Michalovich(精密医学副总裁), 谈论澳门葡京赌博游戏如何利用基因组学的力量, 功能基因组学和人工智能来发现新的靶点，制造更好的药物.

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